COVID لاءِ Pfizer جي mRNA ويڪسين ريبونيوڪليڪ ايسڊ (RNA) کي علاج جي هدف طور استعمال ڪرڻ جي جذبي کي ٻيهر بحال ڪيو آهي.جڏهن ته، ننڍڙن ماليڪيولز سان آر اين اي کي نشانو بڻائڻ انتهائي مشڪل آهي.

آر اين اي ۾ صرف چار بلڊنگ بلاڪ آهن: ايڊينائن (اي)، سائٽوسين (سي)، گوانين (جي)، ۽ يوريل (U) جيڪو ڊي اين اي ۾ مليل ٿائمين (T) کي تبديل ڪري ٿو.هي دوا جي چونڊ کي تقريبا ناقابل برداشت رڪاوٽ بنائي ٿو.ان جي ابتڙ، اتي 22 قدرتي امينو اسيد آهن جيڪي پروٽين کي ٺاهيندا آهن، جنهن جي وضاحت ڪري ٿي ڇو ته اڪثر پروٽين کي نشانو بڻائڻ واري دوائن ۾ نسبتا سٺي چونڊ هوندي آهي.

آر اين اي جي جوڙجڪ ۽ فنڪشن

پروٽينن وانگر، آر اين اي ماليڪيولن کي ثانوي ۽ ٽئين درجي جي جوڙجڪ هوندي آهي، جيئن هيٺ ڏنل شڪل ۾ ڏيکاريل آهي.جيتوڻيڪ اهي سنگل زنجير ميڪروموليڪولس آهن، انهن جي ثانوي ساخت جي شڪل تڏهن وٺندي آهي جڏهن بنيادي جوڙيندڙ بلجز، لوپس ۽ هيليسس جو سبب بڻجن ٿا.ان کان پوء، ٽي-dimensional فولڊنگ آر اين اي جي ٽئين ڍانچي ڏانهن ويندي آهي، جيڪو ان جي استحڪام ۽ ڪم لاء ضروري آهي.

شڪل 1. آر اين اي جي جوڙجڪ

آر اين اي جا ٽي قسم آهن:

• رسول آر اين اي (ايم آر اين اي)ڊي اين اي مان جينياتي معلومات کي نقل ڪري ٿو ۽ ريبوسوم تي بنيادي ترتيب جي طور تي منتقل ڪيو ويو آهي؛ل
• ربوسومل آر اين اي (آر آر اين اي)پروٽين جي ٺهڻ واري عضون جو حصو آهي جنهن کي رائبوسومس سڏيو ويندو آهي، جيڪي cytoplasm ڏانهن برآمد ڪيا ويندا آهن ۽ mRNA ۾ معلومات کي پروٽين ۾ ترجمو ڪرڻ ۾ مدد ڪندا آهن؛
• منتقلي آر اين اي (tRNA)mRNA ۽ امينو ايسڊ زنجير جي وچ ۾ ڳنڍيل آهي جيڪو پروٽين ٺاهي ٿو.

آر اين اي کي علاج جي حدف جي طور تي نشانو بڻائڻ تمام پرڪشش آهي.اهو معلوم ڪيو ويو آهي ته اسان جي جينوم جو صرف 1.5٪ آخرڪار پروٽين ۾ ترجمو ڪيو ويو آهي، جڏهن ته 70٪ -90٪ آر اين اي ۾ منتقل ڪيو ويو آهي.آر اين اي ماليڪيول سڀني جاندارن لاءِ سڀ کان اهم آهن.فرانسس ڪريڪ جي ”مرڪزي ڊگما“ موجب، آر اين اي جو سڀ کان اهم ڪردار ڊي اين اي مان جينياتي معلومات کي پروٽين ۾ ترجمو ڪرڻ آهي.ان کان علاوه، آر اين اي ماليڪيولن جا ٻيا ڪم به آهن، جن ۾ شامل آهن:

• پروٽين جي جوڙجڪ ۾ اڊاپٽر ماليڪيولز جي طور تي ڪم ڪرڻ؛ل
• ڊي اين اي ۽ رائبوسوم جي وچ ۾ هڪ قاصد جي حيثيت سان خدمت ڪندي؛ل
• اهي سڀئي جاندار سيلن ۾ جينياتي معلومات جا ڪيريئر آهن.ل
• صحيح امينو اسيد جي رائبوسومل چونڊ کي فروغ ڏيڻ، جيڪو نئين پروٽين جي ٺهڻ لاء ضروري آهيvivo ۾.

اينٽي بايوٽڪ

1940ع جي شروعات ۾ دريافت ٿيڻ جي باوجود، 1980ع جي ڏهاڪي تائين ڪيترين ئي اينٽي بايوٽڪ دوائن جي عمل جو طريقو واضح نه ڪيو ويو.اهو معلوم ڪيو ويو آهي ته اينٽي بايوٽيڪٽس جو هڪ وڏو حصو بيڪٽيريا رائبوسومس کي پابند ڪندي انهن کي مناسب پروٽين ٺاهڻ کان روڪڻ لاء ڪم ڪري ٿو، ان ڪري بيڪٽيريا کي ماريندو آهي.

مثال طور، aminoglycoside اينٽي بايوٽيڪس 16S rRNA جي A-سائيٽ سان جڙيل آهي، جيڪو 30S رائبوزوم سبونٽ جو حصو آهي، ۽ پوءِ پروٽين جي ٺهڻ ۾ مداخلت ڪري بيڪٽيريا جي واڌ ۾ مداخلت ڪن ٿا، آخرڪار سيل جي موت جو سبب بڻجن ٿا.A-site امينواسيل سائيٽ ڏانهن اشارو ڪري ٿو، جيڪو پڻ مشهور آهي tRNA قبول ڪندڙ سائيٽ.aminoglycoside منشيات جي وچ ۾ تفصيلي رابطي، جهڙوڪپرومومائسن، ۽ A-سائيٽ جواي ڪوليآر اين اي هيٺ ڏيکاريل آهي.

شڪل 2. پاروموميڪين ۽ اي-سائيٽ جي وچ ۾ رابطياي ڪوليآر اين اي

بدقسمتي سان، ڪيترن ئي A-site inhibitors، بشمول aminoglycoside منشيات، حفاظتي مسئلن جهڙوڪ nephrotoxicity، dose-dependent، ۽ مخصوص irreversible ototoxicity.اهي زهر آهن جيڪي آر اين اي ننڍڙن ماليڪيولن کي سڃاڻڻ لاءِ امينوگلائڪوسائيڊ دوائن ۾ چونڊيليت جي کوٽ جو نتيجو آهن.

جيئن هيٺ ڏنل شڪل ۾ ڏيکاريل آهي: (a) بيڪٽيريا جي جوڙجڪ، (b) انساني سيل جھلي، ۽ (c) انساني mitochondrial A-site تمام گهڻيون هڪجهڙائيون آهن، A-site inhibitors انهن سڀني سان جڙيل آهن.

شڪل 3. غير منتخب ٿيل A-site inhibitor بائنڊنگ

Tetracycline اينٽي بايوٽيڪٽس پڻ rRNA جي A-سائيٽ کي روڪيندا آهن.اهي چونڊيل طور تي بيڪٽيريا پروٽين جي ٺهڻ کي روڪيندا آهن هڪ هيليڪل علائقي (H34) تي پابند ڪرڻ سان 30S سبونٽ تي Mg سان پيچيده.²⁺.

ٻئي طرف، ميڪولائڊ اينٽي بايوٽيڪس بيڪٽيريا رائبوسوم سرنگ جي نڪرندڙ سائيٽ (اي-سائيٽ) جي ويجھو جڙيل آهي نوزائشي پيپٽائڊس (NPET) لاءِ ۽ جزوي طور تي ان کي بلاڪ ڪري ٿو، ان ڪري بيڪٽيريا پروٽين جي ٺهڻ کي روڪي ٿو.آخر ۾، oxazolidinone antibiotics جيئنلائنزولڊ(Zyvox) بيڪٽيريا 50S ribosomal subunit ۾ هڪ deep cleft سان جڙيل آهي، جنهن جي چوڌاري 23S rRNA نيوڪليوٽائڊس آهن.

Antisense oligonucleotides (ASO)

اينٽي سينس دوائون ڪيميائي-تبديل ٿيل نيوڪلڪ ايسڊ پوليمر آهن جيڪي RNA کي نشانو بڻائين ٿيون.اهي واٽسسن-ڪرڪ بيس جوئرنگ تي ڀروسو ڪن ٿا حدف mRNA کي پابند ڪرڻ لاءِ، جنهن جي نتيجي ۾ جين خاموشي، اسٽريڪ بلاڪڊ، يا ورهائڻ واري تبديلي.ASOs سيل نيوڪيوس ۾ اڳ-آر اين ايز ۽ سيٽوپلازم ۾ بالغ mRNAs سان رابطو ڪري سگھن ٿا.اهي حدف ڪري سگهن ٿا exons، introns، ۽ اڻ ترجمو ٿيل علائقن (UTRs).تاريخ تائين، درجن کان وڌيڪ ASO منشيات FDA پاران منظور ڪيا ويا آهن.

شڪل 4. Antisense ٽيڪنالاجي

آر اين اي کي نشانو بڻائڻ وارا ننڍا ماليڪيول دوائون

2015 ۾، نوارٽيس ٻڌايو ته انهن هڪ SMN2 اسپلائنگ ريگيوليٽر دريافت ڪيو آهي جنهن کي Branaplam سڏيو ويندو آهي، جيڪو U1-pre-mRNA جي صحبت کي وڌائيندو آهي ۽ SMA چوٿين کي بچائيندو آهي.

ٻئي طرف، PTC/Roche's Risdiplam (Evrysdi) FDA پاران 2020 ۾ SMA جي علاج لاءِ منظور ڪيو ويو.Branaplam وانگر، Risdiplam پڻ ڪم ڪري ٿو لاڳاپيل SMN2 جينز جي تقسيم کي منظم ڪرڻ لاءِ فنڪشنل SMN پروٽين پيدا ڪرڻ لاءِ.

آر اين اي خراب ڪندڙ

آر بي ايم جو مطلب آهي آر اين اي بائنڊنگ موف پروٽين.لازمي طور تي، انڊول سلفونامائيڊ هڪ سالماتي چپڪندڙ آهي.اهو RBM39 کي CRL4-DCAF15 E3 ubiquitin ligase ۾ چونڊيل طور تي ڀرتي ڪري ٿو، RBM39 polyubiquitination ۽ پروٽين جي تباهي کي فروغ ڏئي ٿو.RBM39 جي جينياتي گھٽتائي يا سلفونامائيڊ-ثالثي تباهي اهم جينوم-وائڊ اسپلائنگ غير معموليات کي جنم ڏئي ٿي، آخرڪار سيل جي موت جي ڪري ٿي.

RNA-PROTACs ٺاهيا ويا آهن آر اين اي-بائنڊنگ پروٽين (RBPs) کي ختم ڪرڻ لاءِ.PROTAC E3 ligase ligand کي RNA ligand سان ڳنڍڻ لاءِ هڪ لنڪر استعمال ڪري ٿو، جيڪو RNA ۽ RBPs سان جڙيل آهي.جيئن ته آر بي پي ۾ ڍانچي ڊومينز شامل آهن جيڪي مخصوص oligonucleotide ترتيبن سان جڙيل هوندا آهن، RNA-PROTAC هڪ oligonucleotide تسلسل کي ligand طور استعمال ڪري ٿو دلچسپي جي پروٽين (POI).آخري نتيجو RBPs جي تباهي آهي.

تازو، پروفيسر ميٿيو ڊزني آف اسڪرپس انسٽيٽيوٽ آف اوشنوگرافي آر اين اي ايجاد ڪيو.ribonuclease-targeting chimeras (RiboTACs).RiboTAC هڪ heterofunctional انو آهي جيڪو هڪ RNase L ligand ۽ هڪ RNA ligand کي هڪ لنڪر سان ڳنڍي ٿو.اهو خاص طور تي مخصوص آر اين اي جي مقصدن لاءِ آر اين اي ايل کي خاص طور تي ڀرتي ڪري سگهي ٿو، ۽ پوءِ سيلولر نيوڪليڪ ايسڊ بريڪ ڊائون ميڪانيزم (RNase L) کي استعمال ڪندي ڪاميابيءَ سان آر اين اي کي ختم ڪري سگهي ٿو.

جيئن ته محقق ننڍڙن ماليڪيولز ۽ آر اين اي جي هدفن جي وچ ۾ رابطي جي باري ۾ وڌيڪ سکندا آهن، هن طريقي سان استعمال ڪندي وڌيڪ دوائون مستقبل ۾ سامهون اينديون.